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Ques’ultima avventura ha inizio nel desertico Sudovest nel 1957, durante la Guerra Fredda. Indy e il suo compagno d’avventura Mac (Ray Winstone) l’hanno
appena scampata da un gruppo di scellerati agenti sovietici, e si trovano in un remoto aeroporto.
Il Professore Jones è tornato a casa, nel suo Marshall College, ma presto si rende conto che
le cose vanno di male in peggio. Il preside del college (Jim Broadbent), che è un suo caro amico,
spiega a Indy che le sue recenti attività hanno insospettito le autorità, che stanno esercitando
pressioni affinché l’Università lo licenzi. In una strada fuori città, Indiana incontra il giovane e ribelle
Mutt (Shia LaBeouf), che, pieno di risentimento, propone all’avventuroso archeologo il seguente
accordo: se Indy lo assisterà in una missione del tutto personale, Mutt lo aiuterà nella ricerca di uno
dei più spettacolari reperti della storia: il leggendario teschio di cristallo di Akator, oggetto di stupore,
superstizione e paura.
Tuttavia, mentre Indy e Mutt partono alla volta delle zone più remote del Perù – terra di antiche
tombe, esploratori dimenticati e una leggendaria città dell’oro – ben presto si rendono conto di non
essere soli nella loro ricerca: anche gli agenti sovietici sono sulle tracce del Teschio di Cristallo.
Guidata dalla bellissima e glaciale Irina Spalko (Cate Blanchett), la prescelta squadra militare russa
sta perlustrando il globo per riuscire a mettere la mani sul misterioso Teschio di Cristallo, con la
convinzione che possa aiutare i sovietici a dominare il mondo … se ne sapranno decifrare i segreti.
Indy e Mutt dovranno trovare un modo per seminare gli spietati sovietici, seguire una pista
impenetrabile avvolta nel mistero, gestire nemici e amici di dubbia lealtà e, soprattutto, evitare che il
Teschio di Cristallo finisca in mani letali.