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Quando la ragazza californiana Susan Murphy viene colpita da una meteorite pieno di una sostanza misteriosa, e si ingigantisce diventando alta quindici metri, la gente inizia a chiamarla mostro, dandole il nome di "Ginormica". Susan viene quindi prelevata dai militari e portata in una base segreta, dove scopre un gruppo di altri mostri come lei, nascosti dai militari nel corso degli anni. Di questo gruppo di mostri fanno parte il brillante Dr Cockroach, Ph.D., che però ha la testa di un insetto, il muscoloso mezzo-scimmia, mezzo pesce Missing Link, l'indistruttibile e gelatinoso B.O.B. e la larva alta cento metri chiamata Insettosauro. La loro prigionia, però, non è destinata a durare a lungo, poichè un robot alieno, mandato da Gallaxhar, è arrivato per seminare panico e distruzione: sotto la guida del generale W.R. Monger, e per ordine del Presidente, il gruppo di mostri è chiamato all'azione per combattere gli alieni e difendere la Terra.